Si debió su formación a la cultura científica florentina, no es menos cierto que fue uno de los hombres que más contribuyó a crear la imagen de Florencia como Nueva Roma, como cuna del nuevo arte que estaba surgiendo. Aunque todas sus obras son muy significativas en ese sentido, hay una que destaca entre todas ellas, que es la cúpula de Santa María de Fiore, catedral de Florencia. De ella escribió Alberti que era "amplia como para cubrir con su sombra todo el pueblo toscano" y en ella se puede decir que toma forma ese deseo de asimilar la imagen de Florencia a la de la antigua Roma, pues se busca un paralelismo con la cúpula del Panteón.
Brunelleschi se enfrentó en esa obra al reto que supone trabajar sobre algo ya hecho. No sólo existía ya el campanile de Giotto, verdadero emblema del orgullo ciudadano, sino que de la catedral, en la que había trabajado Arnolfo di Cambio, tan sólo quedaba por hacer la cúpula, de la que incluso las medidas estaban ya dadas. Después del concurso celebrado en 1418 para adjudicar el proyecto de la nueva cúpula, ésta fue encargada a Ghiberti y a Brunelleschi. Los mismos artífices volvieron a concursar en 1436 para la realización de la linterna, pero en ambos casos el triunfador fue Brunelleschi pues, incluso en la obra de la cúpula, en la que no le quedó más remedio que compartir funciones con Ghiberti, logró con sus ausencias dejar clara la falta de preparación técnica de éste para ocuparse en solitario de las obras y, de hecho, se sabe que en 1423 Brunelleschi era llamado "inventor y gobernador de la cúpula mayor". La consideración y el nuevo el papel del arquitecto en una obra fue también consolidado por Brunelleschi, pues todo estuvo bajo su dirección -se enfrentó incluso a una huelga- abriendo el camino del arquitecto/tracista, cuya consideración intelectual le aleja del artesano que trabaja con las manos.
La vinculación que existía entonces entre dos profesiones que hoy diferenciamos, como son las de ingeniero y arquitecto, se pone de manifiesto en el hecho de que Brunelleschi, además de ocuparse de obras de fortificación, hiciera relojes y -lo que ahora nos interesa más- ingenios para transportar materiales a la obra. Ya no existían carpinteros que supieran hacer las grandes armaduras de madera necesarias para construir la cúpula, así que Brunelleschi, utilizando el aparejo en forma de espina de pez -que habían utilizado los romanos- y cimbras de madera en forma de anillos, consiguió que la cúpula se autosustentara durante la construcción. El alarde técnico que supuso se ha puesto en relación con el importante desarrollo de la burguesía florentina, identificada con el progreso ligado al nuevo arte. En 1436 se acabó la cúpula y fue bendecida oficialmente por el papa Eugenio IV, pero la linterna, diseñada también por Brunelleschi, no se acabó hasta 1464. El conjunto es emblemático del primer Renacimiento, con su cúpula doble para que la exterior, "más magnífica y henchida", según palabras atribuidas a Brunelleschi, se convierta en ese referente urbano que fue desde su creación. La linterna, en la que confluyen los nervios de la cúpula, se muestra así como una suerte de punto de fuga -acentuado por el bicromatismo- y sobre todo como el nexo entre esa arquitectura creada por el hombre y la ciudad e, incluso, la bóveda celeste.
La relación del edificio con la ciudad, que ya hemos visto al tratar de la cúpula, fue un tema del que Brunelleschi se ocupó en otras ocasiones. Un proyecto no realizado fue el del palacio de Cosme de Médici, que debía haberse situado enfrente de la iglesia de San Lorenzo con una plaza en medio. Algunos historiadores han señalado que en ese proyecto tendría su origen la tipología urbana de palacio/plaza/iglesia que tanto éxito tendrá en el Renacimiento y el Barroco. Un proyecto que, en cambio, sí se realizó fue el del Hospital de los Inocentes, que fue pensado por Brunelleschi en relación con el espacio de la plaza de S. Annunziata, en la cual, ya en el XVI, intervinieron otros arquitectos, como A. da Sangallo el Viejo. Fue un hospital realizado para recoger niños abandonados y Brunelleschi dirigió las obras desde 1419 hasta 1427, cuando se hizo cargo de ellas F. della Luna, a quien se ha atribuido el segundo piso de la fachada. En el pórtico a base de arcos se refleja el sistema de proporciones en que se basa la arquitectura brunelleschiana, pues el ancho del vano y del pórtico es igual al alto de las columnas, con lo cual lo que encontramos es un cubo que se repite nueve veces. El predominio de las horizontales y el racionalismo que está en la base de su diseño, han llevado a Antal a afirmar que este hospital es "la más moderna realización burguesa de la arquitectura florentina".
Como ya hemos indicado, medida, proporción y razón, son el fundamento de su arquitectura. El mismo arquitecto convirtió a sus obras casi en manifiestos de ese sistema de construir a base de módulos, pues en muchas de ellas unas pequeñas ménsulas recuerdan a quien las contempla la medida del módulo empleado para conseguir la correspondencia armónica entre todas las partes del edificio. Ejemplo de ello pueden ser tanto la capilla de los Pazzi en la iglesia de Santa Croce, como la Sacristía Vieja de San Lorenzo, que tienen además la misma estructura arquitectónica. En ambas el sistema de proporciones empleado, del que se ha analizado su correspondencia con la escala musical, se muestra y casi se dibuja mediante las ménsulas y la alternancia de colores, que permiten visualizar esa base geométrica y racional de la arquitectura de Brunelleschi
